Fue hacia el Siglo XV que el territorio hoy abarca la provincia de Misiones, comenzó a ser escenario y testigo de la expansión de la cultura guaraní procedente de la Amazonia. No obstante, ya anteriormente estas tierras habían sido habitadas por distintas etnias, prácticamente desconocidas.
La historia de Misiones comenzaría a escribirse con mayor fuerza en el Siglo XVII con la llegada de la Compañía de Jesús. Los jesuitas se dedicarían a crear pueblos en plena selva, evangelizando y educando a los aborígenes. En pocos años, más de 30 reducciones habían sido establecidas, basadas en la agricultura y el sedentarismo.
Serían los jesuitas los que crearían la llamada Provincia de Misiones, aunque con límites más amplios que con los que cuenta actualmente, ya que en aquel momento abarcaba toda la región de La Guayrá, es decir desde la Línea de Tordesillas hasta el Paralelo 20ºS y el río Paranapanema.
Tras 200 años de consagrada labor, a principios del año 1767, los jesuitas quedarían expulsados de Misiones por el Rey Carlos III. Entonces, franciscanos, dominicos y mercedarios tomarían a su cargo los pueblos misioneros, sin poder evitar que el abandono y el avance de la vegetación convirtiera en ruinas lo que alguna vez habría sido casi un imperio.