Fue establecida como una reducción jesuita en 1638, cuando el Padre Diego de Alfaro trasladó a este lugar el pueblo jesuítico ‘Natividad’ desde la Sierra del Tapé (territorio actualmente en Río Grande del Sur), bautizando a la población como Santos Apóstoles Pedro y Pablo. Luego de la expulsión de los jesuitas en 1767, el pueblo decayó. En 1818 se libró la batalla del Comandante Andrés Guazurary (popularmente llamado Andresito) contra los bandeirantes lusobrasileños, en 1825 las incursiones lusobrasileñas habían destruido a la ciudad despoblando casi por completo el territorio de la provincia de Misiones.
En 1897 llegan los primeros inmigrantes (principalmente polacos y ucranianos), procedentes del sudeste de Galitzia, territorio que actualmente se encuentra al sudeste de Polonia y al sudoeste de Ucrania, pero perteneciente en ese momento al Imperio austrohúngaro, los cuales repoblaron el territorio. En 1898 se crea la colonia nacional agrícola. En 1898 se erige el primer templo dedicado a Nuestra Señora de Częstochowa, la "Virgen Negra". En 1908 se crea el Consejo Municipal; y el 28 de noviembre de 1913 se crea oficialmente la Municipalidad de Apóstoles.
Entre los apostoleños notables se encuentran: Chango Spasiuk, uno de los principales referentes del folclore de Argentina como chamamecero y acordeonista y Ramón Puerta, ex Presidente Interino por un día de Argentina durante la crisis de diciembre de 2001 y Gobernador de Misiones.
